婴儿过敏性炎症受损的机制可以解释卫生假说

发表时间：2019-06-28

作者：易智编译

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卫生假说也许可以解释为什么在过去的几十年里，哮喘和其他过敏性呼吸道疾病在工业化国家急剧增加。这一假设表明，在我们更清洁的家庭和环境中接触微生物产品的减少——由于卫生条件的改善或不再在农场长大——是过敏性气道疾病增加的主要原因。

但是，接触传染性病原体或寄生虫的减少怎么会导致更多哮喘呢?伯明翰阿拉巴马大学的Beatriz Leon博士和他的同事在《免疫》杂志上发表的研究给出了一个答案。Leon和他的同事在哮喘小鼠模型中描述了一种支持卫生假说的机制——他们发现，与成年小鼠相比，幼鼠需要更多的细菌内毒素暴露，以避免对室内尘螨产生哮喘样反应。

没有较高的微生物脂多糖,或有限合伙人,幼小老鼠发达过敏性呼吸道疾病后反复接触尘螨,或HDM过敏原,这窗口过敏性气道疾病的易感性打开只有当在小鼠相当于人类婴儿和初学走路的孩子的年龄。UAB的研究人员已经详细说明了这种易感性窗口背后的机制，这可能为人类疾病的研究提供信息。

UAB微生物学系的助理教授Leon说:“当我们知道了这种机制，我们也许就能进行干预。”

在小鼠模型中，气道暴露于HDM可引发该疾病。有趣的是，已知的是，如果同时给予HDM和细菌脂多糖(已知的最具免疫原性的物质之一)，小鼠不会发展成哮喘样疾病。

利昂和UAB的研究人员进一步研究了这一现象。他们发现，预防HDM哮喘所需的脂多糖的数量在幼鼠和成年鼠之间存在很大差异。低剂量的LPS结合HDM足以预防成年小鼠哮喘;但低剂量并不能预防幼鼠哮喘。相反，非常年轻的老鼠需要10倍的LPS来预防HDM哮喘。这些LPS抑制疾病的不同阈值使得研究人员通过一系列的实验来揭示导致这种差异的机制。

这个故事很复杂，因为哺乳动物的免疫反应包括免疫细胞间复杂的细胞间接触链、一些免疫细胞在全身的迁移，以及细胞间复杂的“交叉对话”，这些“交叉对话”使用一种叫做细胞因子的小蛋白信号化合物，这种化合物与细胞受体相互作用。

HDM哮喘的终点是将原始T细胞激活为致病的T辅助性2细胞，从而导致气道炎症。然而，研究人员发现，婴儿和成人对LPS的不同反应并不是因为婴儿和成人的t细胞有任何不同。相反，不同的响应位于上游。

在成年老鼠挑战HDM和低剂量的有限合伙人,迁徙的树突细胞,免疫细胞这一过程从过敏原抗原t细胞或传染性微生物和现在他们——与upregulation相关转录因子T-bet树突细胞,造成生产的信号复合interleukin-12。由于白细胞介素的作用，成年小鼠中与迁移树突状细胞相互作用的幼稚T细胞上调了转录因子T-bet，这一步骤阻止了T细胞分化为炎症性T辅助性2细胞，从而防止了随后的致病性过敏反应。

相比之下，在低脂多糖条件下，来自幼鼠的迁移树突状细胞不能上调T-bet和白细胞介素-12。因此，在婴儿中，与迁移树突状细胞相互作用的幼稚t细胞没有收到抑制白介素-12信号，也没有上调T-bet。没有T-bet, T细胞完全分化为致病性T辅助性2细胞。

目前，美国约有10%的学龄儿童患有哮喘，而且几乎所有人都在5岁之前的幼儿时期就开始患上哮喘。哮喘的特点是气道周围肌肉的炎症、痉挛和过多的粘液分泌阻塞气道，使呼吸困难。最常见的形式是特应性哮喘，由吸入的过敏原引发，如室内尘螨、动物皮屑、真菌孢子和植物或树木花粉。

迁移树突状细胞的不同反应被证明是由于另一种细胞信号蛋白——肿瘤坏死因子。在低剂量LPS致敏作用下，成年小鼠迅速产生这种细胞因子，而幼鼠在LPS作用下产生肿瘤坏死因子α的能力受损。肿瘤坏死因子alpha的来源在UAB研究中没有明确，但是间接的证据指向肺中的某种类型的白细胞。

“总的来说，”莱昂说，“我们的数据表明，LPS可以预防成人和婴儿不同阈值的T辅助性2依赖过敏反应;因此，高含量的LPS在空气中的房屋灰尘是必要的调解保护过敏气道疾病，特别是在婴儿期。因此，我们的数据提供了一种可能的机制，解释了在超清洁和消毒环境中长大的儿童更易患过敏性气道炎症。”

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