来自德国康斯坦茨大学的Tanja Gaich教授是一名全合成领域的新锐女科学家。早在2020年，他们团队从一个已知中间体出发经26步（从商业化原料则是29步）以0.5%的总收率完成了该分子的全合成，相关结果发表在Science 上。Fabian Schneider为本文第一作者。
今日，Tanja Gaich教授在《Nature》上以题为“A general strategy for the synthesis of taxane diterpenes”发表了一篇关于合成紫杉烷二萜的策略概述论文，报告了一种基于复杂分子框架相互转化的通用合成策略，实现了对更广泛的紫杉烷二萜家族探索，制备出一系列经典和环紫杉烷框架，其中包括从单个高级中间体中合成紫杉碱 K （2）、canataxapropellane （5） 和双丙烷 C 的首次全合成。该合成方法强调了立体电子控制在协调多环框架相互转换方面的潜力。Lu Pan为本文第一作者兼通讯作者！Fabian Schneider为本文共同一作。
【合成策略】
本文描述的合成策略侧重于复杂分子框架的相互转化，以获得广泛的紫杉烷二萜，包括经典和环紫杉烷结构。这种方法强调立体电子控制而不是仿生策略。关键是“有利点”中间体，可以通过选择性骨架相互转化从中获得各种紫杉烷结构。策略的关键是识别“有利点”中间体，其中包含所需目标结构所需的大部分立构中心、杂原子官能团和碳单元。
【紫杉烷家族的结构特征】
图1说明了紫杉烷结构的复杂性，突出了不同支架中的跨环碳-碳键。颜色编码的键（C3-C11为蓝色，C14-C20为绿色，C4-C12为红色，C12-C20为米色）强调了不同程度的复杂性和由此产生的立体中心。紫杉烷家族的特点是其结构复杂性和多样性，特别是环紫杉烷，其具有多个跨环碳-碳键。这些键引入应变和刚性，产生多个立构中心并允许分子复杂性的清晰排序。该研究确定支架IX是最复杂的，包含最大数量的跨环键和立构中心。
图 1. 紫杉烷二萜的分类
【A型和B型片段】
合成方法涉及一系列断裂和键构成，将“有利点”中间体转化为各种紫杉烷结构。A型断裂针对的是C14-C20键，而B型断裂则侧重于C4-C12键。C3-C11键是保存最完好的。该序列能够将中间体转化为支架II，然后可以进一步转化为其他环紫杉烷支架（VIII、IX和XI）。
从“有利点”中间体开始，进行一系列合成操作以获得支架II和其他结构。例如，逆羟醛反应引发 A 型断裂，选择性单还原随后进行还原单电子转移实现 B 型断裂。这些操作突出了复杂分子框架的立体电子控制和策略解卷积。
图 2. 化学支架转化与合成策略
【全合成】
从化合物9开始，执行几个关键步骤以获得支架II和其他结构：（1）逆羟醛反应（A 型断裂）：该反应通过断裂 C14-C20 键来引发中间体的转化。（2）选择性单还原和还原单电子转移（B 型断裂）：这些步骤针对 C4-C12 键，从而实现进一步的结构修饰。（3）C8 四元中心的形成：关键步骤包括选择性去质子化和羟醛反应，这对于形成支架 II 所需的结构多样化至关重要。
具体而言，作者描述了从中间体28开始全合成II型紫杉烷支架。该过程涉及通过频哪醇偶联反应形成C9-C10键，从而生成中间体37。该合成需要仔细调整氧化态、保护基模式和立体化学以实现所需的结构。支架I合成利用了“有利位置”中间体，其中包括大多数必要的结构元素。对于支架II，合成从中间体28开始，通过一系列选择性反应来安装正确的立体化学和官能团。支架IX的合成因其复杂性而特别引人注目，涉及多个跨环键和立体中心。作者利用中间体9（它已经包含这些具有挑战性的特征）作为支架IX合成的起点。支架 VIII 的合成具有额外的复杂性，包括：外亚甲基双键的引入：这些键是通过精确的去质子化和消除引入的。分子内羟醛反应：这些反应对于形成最终的环结构和实现所需的立体化学至关重要。作者强调了他们方法的灵活性和效率，能够从常见的中间体合成支架 VIII 和其他复杂的紫杉烷框架。
图 3. 合成第I部分
图 3 详细介绍了中间体 9 合成的初始阶段。它突出显示了分别通过逆羟醛反应和 Birch 反应实现的 A 型和 B 型断裂，从而产生中间体 18。该中间体以十克规模生产，证明了合成的可扩展性方法。
图 4.合成第II部分
图 4 继续从中间体 28 开始合成。重点是通过频哪醇偶联反应形成 C9-C10 键，生成中间体 37。这部分合成需要精确调整氧化态、保护基团和立体化学，以实现所需的 II 型紫杉烷支架。
图 5. 合成第III部分
图5描述了紫杉宁 K 的合成，展示了前所未有的 1,5-氢原子转移过程。以 2:1 的比例获得包括紫杉宁 K 在内的环加成产物，总产率为 75%。该图说明了合成方法的效率和新颖性。
图 6. 合成第IV部分
【总结】
本文提出了一种旨在获取多种紫杉烷天然产物的合成策略。该策略不是针对单一紫杉烷类型，而是强调复杂分子框架的相互转化以实现多样化的紫杉烷支架。该方法不同于仿生方法，而是专注于立体电子控制来指导后期支架相互转换。该策略的关键是创建一个“有利点”中间体，其中包含所需紫杉烷结构的大部分立体中心、杂原子官能团和碳原子。然后，该中间体可以通过一系列断裂、碳-碳键形成或重排反应转化为各种目标支架。
来源：高分子科学前沿
