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原核抗噬菌体免疫系统利用TIR和cGAS样酶分别产生1′-3′-糖环ADP核糖（1′-3′-gcADPR）和环二核苷酸（CDN）和环三核苷酸（CTN）信号分子，限制噬菌体复制。然而，噬菌体如何中和这些独特而常见的系统在很大程度上是不清楚的。

2024年10月30日，北京化工大学冯越、美国加州大学旧金山分校Joseph Bondy-Denomy共同通讯在Nature杂志在线发表了题为“Single phage proteins sequester signals from TIR and cGAS-like enzymes”的研究论文，该研究发现单个噬菌体蛋白将来自TIR和cgas样酶的信号隔离。

该研究表明，Thoeris抗防御蛋白Tad14和Tad25通过同时隔离CBASS环寡核苷酸实现抗基于环寡核苷酸的抗噬菌体信号系统（anti-CBASS）活性。除了结合Thoeris信号1′-3′-gcADPR和1′-2′-gcADPR外，Tad1还以高亲和力结合许多CBASS CDN和CTN，抑制体内和体外使用这些分子的CBASS系统。六聚体Tad1具有6个CDN或gcADPR的结合位点，它们独立于CDN的两个高亲和力结合位点。Tad2形成一个四聚体，除了gcADPR分子外，它还分离各种CDN，使用不同的结合位点同时结合这些信号。因此，Tad1和Tad2都是双管齐下的抑制剂，它们与抗CBASS蛋白2（Acb2）一起，建立了噬菌体蛋白使用不同结合位点灵活地隔离相当宽的环核苷酸的范例。

细菌编码了许多免疫系统，保护它们免受噬菌体感染。反过来，噬菌体具有对抗这些免疫系统并有效复制的机制，例如表达具有抗免疫活性的蛋白，其中抗CRISPR（Acr）蛋白已被广泛研究。到目前为止，噬菌体抗免疫蛋白已经在许多不同的系统中被鉴定出来，包括CRISPR-Cas、限制性修饰和噬菌体排斥，它们在很大程度上依赖于蛋白质-蛋白质相互作用来阻断免疫功能。然而，最近发现的基于环核苷酸信号的抗噬菌体系统抑制剂，如CBASS、Thoeris、Pycsar和III型CRISPR-Cas，已经揭示了噬菌体蛋白隔离或降解环核苷酸的能力。

Thoeris抗噬菌体系统编码ThsB，这是一种具有Toll/白细胞介素-1受体/抗性（TIR）结构域的蛋白质，可感知噬菌体感染并产生1' -3' gcADPR，该gcADPR随后激活NADase效应物ThsA。CBASS编码一种环状GMP-AMP合成酶(cGAS)/ DncV样核苷酸转移酶（CD-NTase），在噬菌体感染后产生CDN或CTN。已经在细菌中发现了多种CD-NTase，它们能够产生至少12种不同的环状寡核苷酸。这些环核苷酸结合到同源效应物上，被认为可以诱导休眠或死亡以阻止噬菌体的成功复制。

Tad2与一组CDN结合（图源自Nature）

Thoeris抗防御蛋白Tad1和Tad2通过隔离信号分子1'-3'-gcADPR来对抗免疫。对于CBASS，已鉴定出两种噬菌体蛋白可拮抗其免疫力。抗CBASS蛋白1（Acb1）降解环寡核苷酸信号，Acb2是CDNs和CTN的海绵，具有两个不同的结合位点。

在这里，作研究人员发现Tad1和Tad2也具有抗CBASS活性，通过隔离一定宽度的CBASS信号，每个都使用两个不同的结合口袋。CBASS通常比Thoeris更常见；这一发现极大地拓宽了人们对这些蛋白质对编码它们的许多噬菌体的效用的认识。一些细菌种类也同时编码Thoeris和CBASS免疫系统，Tad1和Tad2可以同时抑制这两种免疫系统。因此，尽管产生它们的酶具有独立的进化起源，但由于其免疫信号分子的相似性质，Tad1和Tad2是双管齐下的抑制剂，可以阻断Thoeris和CBASS的活性。

北京化工大学大学博士研究生李栋、中国科学院植物研究所肖裕、加州大学旧金山分校Iana Fedorova博士，北京化工大学博士研究生熊伟佳，北京化工大学硕士研究生王宇及北京化工大学博士毕业生刘茜为本文的共同第一作者，北京化工大学冯越教授与加州大学旧金山分校Joseph Bondy-Denomy教授为本文的共同通讯作者。

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