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X连锁基因的剂量随着胎儿生殖细胞（FGCs）的发育而精确调节。异常剂量的X连锁基因如何损害人类FGC的发展仍然知之甚少。Klinefelter综合征（KS）患者的FGCs有一个额外的X染色体，为解决这个问题提供了自然的模型。

2024年10月30日，北京大学乔杰、袁鹏、闫丽盈、魏瑗共同通讯在Nature杂志在线发表了题为“How the extra X chromosome impairs the development of male fetal germ cells”的研究论文，该研究揭示X染色体剂量异常导致胎儿生殖细胞发育障碍的关键机制。

在这里，研究人员证明了KS中大多数人类FGCs在早期阶段被抑制，其特征是多能性相关基因、WNT通路和TGF-β通路的上调，以及FGC分化相关基因的下调。有限的能够达到后期阶段的KS FGCs仍然相对幼稚。在KS型FGCs中，X染色体没有失活，X连锁基因的剂量过高。X连锁基因在差异表达基因中占主导地位，并在与KS FGCs发育延迟相关的关键生物学过程中富集。此外，在KS中，支持细胞和FGCs之间的异常相互作用破坏了晚期FGCs向基底膜的迁移。值得注意的是，抑制TGF-β通路可改善KS FGCs的分化。该研究结果阐明了额外的X染色体如何损害男性FGCs的发育，并揭示了KS中生殖细胞丢失之前的初始分子事件。

生殖健康取决于生殖细胞的正常发育。在人类中，FGC的发展是一个复杂的协调过程。在指定后，FGCs经历全基因组的表观遗传重编程和转录重置，这对生殖细胞命运承诺至关重要。与此同时，女性FGCs中的X染色体被重新激活（XCR），并且女性FGCs中X连锁基因的剂量大约是男性FGCs的1.6倍。此外，男性FGCs中x连锁基因与常染色体基因的表达比低于1，也低于周围体细胞，这意味着男性FGCs的发育需要相对低剂量的X连锁基因。KS患者多出一条X染色体会对生育能力造成灾难性后果，使KS成为男性不育最常见的遗传原因。它发生在600个男性个体中约1个，占无精子症病例的10-12%。

KS患者在青春期前会经历大量的生殖细胞损失，其潜在机制尚不清楚。由于青春期KS患者生殖细胞的大量消耗，及时诊断青春期KS患者的挑战以及技术限制，仅记录了有限的性腺体细胞分子异常。KS不育的根本原因和起始事件，特别是生殖细胞的早期发育缺陷和相关的分子失调，仍不清楚。

KS型FGCs发育缺陷示意图（图源自Nature）

在这里，研究人员对KS FGCs进行了全面的研究，描述了它们的特定缺陷、X染色体状态、转录和表观遗传畸变、细胞-细胞通信模式和潜在的治疗候选者。该研究发现克氏综合征患者的FGC中额外X染色体未发生失活，导致X连锁基因表达上调，这些基因过度激活了WNT通路和TGF-β通路，同时使细胞周期更加活跃，阻碍了FGC的正常分化，使大多数FGC停留在早期阶段。

另一方面，克氏综合征胎儿支持细胞和晚期FGC之间的互作异常，影响了晚期FGC向睾丸索基底部的迁移；克氏综合征患者FGC的发育阻滞和迁移受损，将导致后续阶段的生殖细胞（精原干细胞）数量减少，这可能是克氏综合征患者出生后生殖细胞减少的重要原因；体外研究还发现TGF-β通路抑制剂可以显著改善克氏综合征患者FGC的发育阻滞。该研究为克氏综合征患者不育的发病机制提供了重要见解，为早期治疗提供了重要的理论依据。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08104-6

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